增生性瘢痕和瘢痕疙瘩：发病机制以及当前和新兴的策略

仅在发达国家，每年就有1亿患者出现瘢痕，其中包括5500万例择期手术和2500万例创伤后手术。过多的瘢痕是由于生理性伤口愈合异常造成的，任何损伤真皮深层（包括烧伤、撕裂伤、擦伤、手术、穿孔和疫苗接种）都可能导致瘢痕形成。过多的瘢痕会引起瘙痒、疼痛和挛缩，从而严重影响患者的生理和心理生活质量。

过度瘢痕早出现在约公元前1700 年的史密斯纸莎草纸中。多年后，曼奇尼(1962年)和皮科克(1970 年)将过度瘢痕区分为肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩。根据他们的定义，两种瘢痕类型均高于皮肤水平，但肥厚性瘢痕不会超出初的损伤部位，而瘢痕疙瘩通常会突出到原始伤口边缘之外。然而，肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩之间的临床鉴别可能存在问题。瘢痕类型识别不当可能导致病理性瘢痕形成的处理不当，有时还会导致与择期手术或整容手术相关的决策不当。

尽管增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在临床上有相似之处，但也存在一些临床、组织学和流行病学差异，表明这些实体可能彼此不同。

增生性瘢痕与瘢痕疙瘩

临床特征

增生性瘢痕通常发生在伤口感染、伤口闭合张力过大或其他皮肤创伤后的4 至8 周内，快速生长期可持续长达6 个月，然后在几年内逐渐消退，终形成平坦的瘢痕，不再出现症状。相比之下，瘢痕疙瘩可能在轻微损伤后数年内出现，甚至可能在没有已知损伤的情况下自发形成于中胸部。瘢痕疙瘩通常会持续很长时间，并且不会自行消退。瘢痕疙瘩表现为质地坚硬、略有压痛、呈凸起状的肿瘤，表面有光泽，有时有毛细血管扩张。上皮变薄，可能有局部溃疡。颜色为粉红色至紫色，可能伴有色素沉着。肿瘤边界清晰，但轮廓不规则。增生性瘢痕外观相似，但手术瘢痕通常呈线状，炎症和溃疡性病变则呈丘疹或结节状。两种病变通常均伴有瘙痒，但瘢痕疙瘩甚至可能引起剧烈疼痛和感觉过敏。

在大多数情况下，增生性瘢痕形成于张力较高的解剖部位伤口，例如肩部、颈部、胸骨前、膝盖和踝部，而前胸、肩部、耳垂、上臂和脸颊更容易形成瘢痕疙瘩。眼睑、角膜、手掌、黏膜、生殖器和足底通常受影响较小。瘢痕疙瘩在切除后容易复发，而切除原有增生性瘢痕后很少形成新的增生性瘢痕。

组织学

从组织学上看，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩均含有过多的真皮胶原蛋白。增生性瘢痕主要含有与表皮表面平行排列的III 型胶原蛋白，并伴有大量结节，其中含有肌成纤维细胞、大的细胞外胶原蛋白丝和丰富的酸性粘多糖。相比之下，瘢痕疙瘩组织主要由紊乱的I 型和 III 型胶原蛋白组成，含有染色淡、细胞减少的胶原蛋白束，没有结节或过多的肌成纤维细胞。两种瘢痕类型均显示多种成纤维细胞蛋白（包括纤连蛋白）的过度生成，这表明伤口愈合信号要么在病理上持续存在，要么无法适当下调伤口愈合细胞。

流行病学

瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的性别分布相同，20-30 岁年龄段的发病率。增生性瘢痕的发生率从手术后的40% 至70% 到烧伤后的91% 不等，具体取决于伤口深度。瘢痕疙瘩可见于所有种族的个体，白化病患者除外，但深色皮肤的人更容易形成瘢痕疙瘩，在非洲人群中的发病率为6% 至16%。瘢痕疙瘩具有遗传易感性这一概念由来已久，因为瘢痕疙瘩患者通常有阳性家族史，而增生性瘢痕患者则不然。Bayat 和同事 比较了非洲-加勒比地区单个和多个解剖部位瘢痕疙瘩患者的概况，发现后者在年轻人和女性中更为常见。一个重要发现是，超过50% 的瘢痕疙瘩患者有瘢痕疙瘩家族史，而且家族史与多个部位而非单个解剖部位瘢痕疙瘩的形成密切相关。Marneros 和同事研究了两个瘢痕疙瘩呈常染色体显性遗传模式的家族，发现非洲和日本家族分别与染色体7p11 和染色体2q23 有连锁。Brown 和同事 发现HLA-DRB1*15 状态与白种人患瘢痕疙瘩的风险之间存在遗传关联。此外，据报道，HLA-DQA1*0104、DQB1*0501 和DQB1*0503携带者患瘢痕疙瘩的风险增加。瘢痕疙瘩的生长也可能受到各种激素的刺激，一些研究结果表明，青春期和妊娠期瘢痕疙瘩的形成率较高，绝经后瘢痕疙瘩会缩小。此外，也有人提出瘢痕疙瘩与免疫学有关。Placik和Lewis 的研究表明，瘢痕疙瘩的形成率与血清免疫球蛋白E 水平直接相关，Smith等人 发现瘢痕疙瘩患者的过敏症状发生率高于增生性瘢痕患者，这表明肥大细胞可能在瘢痕疙瘩形成的病理生理学中发挥作用。其他研究人员报告称瘢痕疙瘩的形成与A型血有关。

过度疤痕形成的病理生理学

成人组织受伤后的生理反应是疤痕的形成，这一过程在时间上可以分为三个不同的阶段：炎症、增殖和重塑。

受伤后，血小板立即脱颗粒，补体和凝血级联激活，形成纤维蛋白凝块用于止血，作为伤口的支架。血小板脱颗粒负责释放和激活一系列强效细胞因子，如表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF-I）、血小板衍生生长因子（PDGF）和转化生长因子β（TGF-β），它们作为趋化剂募集中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞、肥大细胞、内皮细胞

和成纤维细胞。在初始事件后的48 至72小时内，愈合过程过渡到增殖阶

段，该阶段可能持续长达3 至6 周。募集的成纤维细胞合成组织支架，即所谓的细胞外基质(ECM)。这种肉芽组织由前胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖和透明质酸构成，形成桥接伤口并促进血管内生长的结构性框架。经过修饰的成纤维细胞，即所谓的肌成纤维细胞，含有肌动蛋白丝，有助于启动伤口收缩。伤口愈合后，未成熟的疤痕会过渡到终的成熟阶段，该阶段可能持续数月。随后，丰富的ECM 会降解，早期伤口中未成熟的III 型胶原会被修饰为成熟的I 型胶原。

因此，伤口凝块转化为肉芽组织需要ECM 蛋白沉积和降解之间的微妙平衡，当这一过程被打乱时，就会出现疤痕异常，导致瘢痕疙瘩或增生性瘢痕形成。

两种病变都代表了伤口愈合基本过程的异常，其中合成代谢和分解代谢阶段之间存在明显的不平衡；然而，瘢痕疙瘩似乎是一种比肥厚性瘢痕更持久、更具侵袭性的纤维化疾病（31）。迄今为止的证据强烈表明，炎症期更长，瘢痕疙瘩的瘢痕组织中存在免疫细胞浸润，其结果可能导致成纤维细胞活性增强，ECM 沉积更多且更持久。阐明这一过程可能有助于解释为什么瘢痕疙瘩会扩散到原始伤口边缘之外，而肥厚性瘢痕（其中免疫细胞浸润随时间推移而减少）仍留在原始伤口边缘内，并且通常会随着时间的推移而消退。然而，只有少数关于瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕形成病理生理学的已发表研究直接比较了这两种疾病。

炎

近的证据表明，导致个体易患肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的不仅仅是炎症的严重程度，还有免疫反应的类型。辅助性T细胞（Th）CD41+细胞已被证明是伤口愈合的主要免疫调节剂。CD41+T细胞的特征性细胞因子表达谱是描述对特定或非特定刺激以Th1或Th2为主的反应的基础。虽然Th2反应（产生白细胞介素[IL]-4、IL-5、IL-10和IL-13）的产生与纤维化密切相关，但研究表明，Th1 CD41+细胞占主导地位可通过产生干扰素-γ（IFN-γ）和IL-12几乎减弱组织纤维化的形成。

在愈合的炎症阶段，这些介质的分泌和激活是后续过程的先决条件，例如血管生成、上皮、成纤维细胞的募集和增殖以及基质沉积。内皮细胞趋化剂和有丝分裂原（如肝素、成纤维细胞生长因子(FGF)-β、IL-8 和IGF-I）可刺激血管生成。伤口上皮发生在上皮细胞从伤口边缘和伤口床内的表皮附属物迁移之后，并且已被证明可由EGF、TGF-α 和 IGF-I 增强(。成纤维细胞的募集和增殖、ECM 的产生以及维持产生和降解之间平衡所需的蛋白酶产生的抑制主要受成纤维细胞生长因子PDGF、IGF-I 和FGF-β 以及TGF-β 影响。

纤维化反应

炎症并不是纤维化反应发展中关键的步骤。这一假设的原因之一是，目前的抗炎疗法即使与强效免疫抑制剂联合使用，也无法改善肺纤维化等纤维增生性疾病的预后。

因此，当前的研究重点是直接抑制特定的纤维化事件，如细胞因子的产生、成纤维细胞增殖和ECM 沉积。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩组织形成的核心是成纤维细胞表型的改变。事实上，与正常成纤维细胞相比，瘢痕疙瘩成纤维细胞的生长因子受体数量增加，对PDGF 和TGF-β 等生长因子的反应更为活跃，这些生长因子可能从伤口愈合开始就上调这些异常细胞。Smith 及其同事利用Affymetrix 芯片分析来识别对瘢痕疙瘩发病机制至关重要的通路，发现几种IGF 结合蛋白和IGF 结合相关蛋白的表达增加，而一组Wnt 通路抑制剂和多个IL-1 诱导基因的表达减少，这为瘢痕疙瘩成纤维细胞改变程序中一组基因的表观遗传沉默提供了初步证据。

转化生长因子-β

TGF-β 的许多生物学作用有助于正常的伤口愈合过程，并与多种纤维化疾病有关。损伤后早期，损伤部位脱颗粒的血小板会释放出高水平的TGF-β，并在那里充当淋巴细胞、成纤维细胞、单核细胞和中性粒细胞的趋化因子( 41 )。

TGF-β 家族由至少五种高度保守的多肽组成，其中TGF-β1、-β2 和-β3 是哺乳动物的主要形式。TGF-β1 和-β2 是胶原蛋白和蛋白多糖合成的重要刺激物，它们不仅通过刺激胶原蛋白合成来影响ECM，还通过防止其分解来影响ECM ( 42,43 )。相反，TGF-β3 主要在伤口愈合的后期诱导，已发现其可减少结缔组织沉积( 44 )。TGF-β 与增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成有多种关联。烧伤后增生性瘢痕的成纤维细胞中已证明TGF-β 及其受体有强烈而持续的表达( 45 )。此外，在瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞中也发现TGF-β1 和-β2 过度表达，而TGF-β3 mRNA 表达明显降低（46、47）。Bock 等人比较了瘢痕疙瘩、增生性瘢痕和正常皮肤来源的成纤维细胞中TGF-β1、-β2 和-β3 及其受体的表达谱，发现增生性瘢痕成纤维细胞中TGF-β2 mRNA 表达明显低于瘢痕疙瘩和正常皮肤来源的成纤维细胞，而瘢痕疙瘩成纤维细胞中TGF-β3 mRNA 表达明显低于增生性瘢痕和正常皮肤来源的成纤维细胞

（44）。因此，具体而言，超过1 周后，TGF-β 亚型、受体和活性调节剂的差异表达（而非简单的TGF-β 存在或不存在）可能在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的发展中发挥重要作用

（48）。

事实上，针对TGF-β1 和-β2 的反义硫代磷酸寡核苷酸已在体内用于显著减少兔和小鼠青光眼手术模型的术后瘢痕形成( 49 )。在两项研究中，Shah 及其同事( 50 , 51 ) 发现，与对照组相比，在伤口边缘注射针对TGF-β1 和-β2 的中和抗体后，成年大鼠的皮肤伤口愈合，且没有瘢痕组织形成。

SMAD 信号转导通路作为TGF-β作用的下游介质

SMAD 是一类细胞内调节蛋白，在细胞对特定TGF-β 的应答中，作用于TGF-β I 型受体的下游（图3）。这些SMAD一旦被磷酸化，就会与共同介质Co-SMAD 4 形成复合物。该SMAD复合物转位至细胞核，并被位点特异性抑制剂、激活剂或共激活剂募集至DNA，从而调节特定基因的转录( 52 )。

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